Ny kombinationsbehandling ger hopp för patienter med malignt melanom

En ny studie som presenterats vid cancerkonferensen ESMO visar att cobimetinib i kombination med Zelboraf (vemurafenib) kan hjälpa människor med en särskild typ av avancerat melanom, så kallat BRAF-muterat spritt melanom. Resultaten visar att kombinationsbehandlingen halverade risken för att sjukdomen förvärras.

Fas III-studien CoBRIM med BRAF–hämmaren Zelboraf (vemurafenib) och cobimetinib (MEK-hämmare) i kombination visar på mycket positiva resultat för att hindra utveckling av BRAF-muterat spritt melanom. Studien demonstrerar en viktig ny behandlingsprincip. Genom kombination av två läkemedel som stänger av samma signalväg förbättras behandlingsutfallet väsentligt för patienterna. Man går därmed från en enkelblockad till en dubbelblockad av signalvägen. Kombinationsbehandlingen hjälpte patienter med tidigare obehandlad BRAF V600 mutationspositivt avancerat melanom till en progressionsfri tid på 9,9 månader i snitt jämfört med behandling med enbart Zelboraf, med en progressionsfri tid på 6,2 månader. Kombinationsbehandlingen minskade risken för tumörprogression med 49 %. Andelen patienter som svarade på behandlingen var också högre för de som fick kombinationen, 68 % mot 45 % (p<0,0001). 10,1% av patienterna upplevde komplett remission av sina tumörer jämfört med 4,4 % i armen med enbart Zelboraf.

– Studien visar att kombinationsbehandling med BRAF- och MEK-hämmare medför en progressionsfri överlevnad (primärt effektmått) som är betydligt bättre än dagens etablerade behandling som består av monoterapi med BRAF-hämmare. Det är också mycket positivt att två tredjedelar av de patienter som kombinationsbehandlades fick ett påtagligt tumörsvar, objektiv respons. Vidare är det intressant att notera att ett par biverkningar – håravfall och utveckling av hudtumörer – inte var lika vanliga i den grupp som fick såväl MEK- som BRAF-hämmare jämfört med i monoterapigruppen. Under förutsättning att de hälsoekonomiska analyserna visar kostnadseffektivitet borde kombinationsbehandling med BRAF- och MEK-hämmare kunna ersätta monoterapi för patienter med avancerat BRAF-muterat malignt melanom, säger Gustav Ullenhag, överläkare och docent i onkologi vid onkologikliniken på Akademiska sjukhuset i Uppsala.

CoBRIM (GO28141), är en internationell, randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad fas III-studie som har utvärderat säkerhet och effekt av cobimetinib i kombination med Zelboraf, jämfört med Zelboraf enbart. Studien omfattar 495 patienter med BRAF V600 mutationspositiv avancerad melanom.

Det primära effektmåttet för CoBRIM var progressionsfri överlevnad, PFS. Sekundära effektmått inkluderade totalöverlevnad, objektiv responsfrekvens och responsduration. Även säkerhet, farmakokinetik och livskvalitetsmått studerades i studien.

Studien publiceras online i New England Journal of Medicine (1) Roche har också sänt in data från coBRIM till den Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) för att söka godkännande för denna kombinationsbehandling mot BRAF V600 -positiv spritt malignt melanom.

Tidigare studie i år; BRIM7-studien som är en Fas 1b, visade att cobimetinib och Zelboraf kan ges säkert i kombination samt en progressionsfri överlevnad i median på 13,7 månader på BRAF inhibitor-naiva patienter.

Om Zelboraf

Zelboraf var den första BRAF-hämmaren för behandling av vuxna med inoperabel lokalt framskriden eller metastaserande melanom med en specifik mutation (BRAF V600-mutation-positiv). Den verksamma substansen i Zelboraf heter vemurafenib och fungerar genom att blockera det muterade BRAF-proteinet i cancercellerna så att tumörcellerna dör och den okontrollerade celldelningen hämmas. Därigenom bromsas tumörtillväxten. Zelboraf har visats förlänga överlevnaden för patienter med BRAF-muterat melanom jämfört med cytostatikabehandling. Zelboraf är för närvarande indicerat för personer med melanom som bär en BRAF V600-mutation som identifieras av ett validerat test. Det är nu godkänt i över 80 länder och har använts för att behandla fler än 11 000 patienter över hela världen.

Om cobimetinib

Cobimetinib är utformad för att selektivt blockera aktiviteten av MEK, ett annat protein i samma signalväg som BRAF. Hos de flesta patienter uppkommer resistens mot BRAF-hämmare genom att signalvägen åter-aktiveras. Genom att använda Zelboraf och cobimetinib i kombination bryter man signaleringen på två ställen. På så vis minskar risken för resistens och behandlingsresultatet förbättras.

Cobimetinib (GDC-0973, XL518) upptäcktes av Exelixis Inc. och utvecklas i samarbete med Exelixis. Förutom kombinationen med Zelboraf och cobimetinib undersöks också kombination med flera läkemedelkandidater i kliniska studier. Bland annat tillsammans med immunterapi flera tumörtyper, inklusive icke-småcellig lungcancer och kolorektal cancer.