Ny grundläggande förståelse för hur lungcancer sprider sig

Lungcancerceller använder sig av antioxidanter, kroppsegna eller från kosten, för att öka upptag och användning av socker och därmed sprida sig i kroppen. Det visar svenska och amerikanska forskare i två oberoende studier, som öppnar för nya strategier att behandla lungcancer. Studierna publiceras i den ansedda vetenskapliga tidskriften Cell.

Det är känt sedan tidigare att cancerceller, till följd av sin speciella ämnesomsättning, är utsatta för oxidativ stress, en stress som orsakas av fria syreradikaler. Det är också välkänt att cancerceller kännetecknas av ett högt upptag och användning av glukos, eller socker, och att detta är en av flera faktorer som styr cancercellernas förmåga att dela sig och bilda metastaser. I studier på möss och mänsklig vävnad har nu två oberoende forskarlag upptäckt hur dessa omständigheter samverkar när lungcancerceller metastaserar, det vill säga sprider sig till andra delar av kroppen.

Processen börjar med att cancercellerna lyckas sänka sin oxidativa stress. Det kan ske på två sätt: cancercellerna kan få antioxidanter, som till exempel A-, C- eller E-vitamin, från kosten, eller så kan de tillverka egna antioxidanter. Vid ungefär vart tredje fall av lungcancer har tumörcellerna särskilda mutationer, kopplade till NRF2- och KEAP1-generna, som gör att de börjar producera egna antioxidanter.

När den oxidativa stressen har sjunkit sker det som är kärnan i forskarnas nya upptäckt: proteinet BACH1 stabiliseras och ansamlas i cancercellerna. Detta protein trycker på flera startknappar i cancercellen som stimulerar olika metastaseringsmekanismer. Bland annat ges order om att cellen ska öka omvandlingen av glukos till cellbränsle och mjölksyra och samtidigt öka bunkringen av glukos från blodbanan. Den ökade glukosanvändningen gör sedan att cancercellernas förmåga att sprida sig i kroppen ökar kraftigt.


Clotilde Wiel, postdoc, och Martin Bergö, professor, vid institutionen för biovetenskaper och näringslära på Karolinska Institutet. Fotograf: Ulf Sirborn

– Det finns dock ingenting som talar för att mängden glukos i blodbanan har med detta att göra, utan det är tumörcellernas förmåga att utnyttja glukos som är avgörande för den accelererande metastaseringen, säger Martin Bergö, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära på Karolinska Institutet, som lett den svenska studien.

Varje år drabbas nära 4 000 svenskar av lungcancer. Det är den sjätte vanligaste cancersjukdomen i Sverige, men den som orsakar flest dödsfall, både i Sverige och internationellt. Den farligaste aspekten av lungcancer är metastasering.

– Vi har nu viktig ny information om metastasering vid lungcancer, vilket ger möjligheter att utveckla nya behandlingar, till exempel genom att hämma BACH1. Vi visar i den aktuella studien att den kraftiga metastaseringen som induceras av antioxidanter kan blockeras genom att stoppa produktionen av BACH1 eller med hjälp av läkemedel som hämmar nedbrytningen av socker. Den amerikanska forskargruppen visar hur hämning av ett annat enzym, som kallas hemoxygenas och som är kopplat till BACH1, kan begränsa metastaseringen, säger Martin Bergö.

Martin Bergö har tidigare tillsammans med svenska kollegor visat att antioxidanter, som till exempel E-vitamin, i doser man kan få i sig om man tar kosttillskott, påskyndar cancerutveckling. När de första studierna som visade detta presenterades 2014 blev de mycket uppmärksammade och väckte häftig debatt, eftersom det fanns en allmän uppfattning om att kosttillskott med antioxidanter är nyttigt vid cancersjukdom. Det forskarna nu har gjort är att förklara hur det går till när antioxidanter snabbar på sjukdomsutvecklingen vid specifikt lungcancer, som den nu aktuella studien gäller.

– Det här är ett av de mest spännande fynd vi gjort. Resultaten ger också en ny förklaring till hur den så kallade Warburg-effekten aktiveras. Warburg-effekten beskriver hur cancerceller tar upp socker och omvandlar det till energi och mjölksyra under normala syrgasförhållanden. Eftersom detta är en av de mest välkända förändringar en cancercell genomgår blir våra resultat en viktig ny pusselbit för cancerforskningen, säger Volkan Sayin, biträdande lektor vid institutionen för kliniska vetenskaper på Göteborgs universitet och delad korresponderande författare.

Den svenska studien är gjord på Karolinska Institutet och Göteborgs universitet, medan den amerikanska studien är gjord vid New York University. De båda studierna samt en Preview-artikel som kommenterar de nya fynden publiceras samtidigt i tidskriften Cell.

Den svenska studien är finansierad med medel från Knut and Alice Wallenbergs Stiftelse, Sjöbergsstiftelsen, StratCan (Strategiska forskningsprogrammet i cancer vid Karolinska Institutet), CIMED (Center for Innovative Medicine vid Karolinska Institutet), Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Wallenberg Center for Molecular and Translational Medicine och Alex och Eva Wallströms Stiftelse.

Publikation: ”BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Clotilde Wiel, Kristell Le Gal, Mohamed X. Ibrahim, Chowdhury Arif Jahangir, Muhammad Kashif, Haidong Yao, Dorian V. Ziegler, Xiufeng Xu, Tanushree Ghosh, Tanmoy Mondal, Chandrasekhar Kanduri, Per Lindahl, Volkan I. Sayin och Martin O. Bergö. Cell, online 27 juni 2019, doi: 10.1016/j.cell.2019.06.005.

För mer information, kontakta:
Martin Bergö, professor i molekylär medicin
Institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet
Mobil: 073-312 22 24
E-post: Martin.Bergo@ki.se