Nödvändig mekanism för blodcellernas funktion upptäckt

Hematopoetiska stamceller kräver en väldigt specifik mängd av protein för att fungera korrekt. Vid vissa former av aggressiv blodcancer är denna reglering av proteinproduktionen störd. Nu har en forskargrupp vid Lunds universitet gjort en upptäck som kan leda till att vi bättre förstår vad som gått fel.

– Vår forskning kan vara betydelsefull när det gäller vissa former av livshotande leukemiska cancertyper som karakteriseras av dysfunktionella stamceller, vilket framför allt är vanligt bland äldre människor. Det kan vara så att höga nivåer av proteinproduktion är en akilleshäl för dessa cancerinitierande celler som vi kan använda för att eliminera dem, förklarar Cristian Bellodi, forskargruppsledare vid Institutionen för laboratoriemedicin, Lunds universitet.

Det Cristian Bellodi och hans forskargrupp har upptäckt är en viktig funktion hos pseudouridin, den vanligaste typen av RNA-modifiering i mänskliga celler. RNA finns i alla levande organismer och är den grundläggande molekylen för att avkoda (transkribera) genetisk information i vårt DNA.

Det har framkommit att RNA-molekylernas struktur modifieras av enzymer som normalt finns i våra celler och att detta förändras vid allvarliga medicinska tillstånd som olika former av cancer. Men exakt hur RNA-modifieringen påverkar mänsklig utveckling och sjukdom vet vi ganska lite om, berättar Bellodi.

– RNA-modifieringar och vad det innebär är ett nytt spännande forskningsområde. Vi vet fortfarande mycket lite om de mekanismer som modifierar RNA-molekyler och om detta påverkar viktiga biologiska processer i våra celler. Vi måste först lära oss hur specifika typer av kemiska modifieringar normalt reglerar RNA-funktionen i våra celler för att sedan förstå hur störningar i denna process bidrar till mänsklig sjukdom, säger Cristian Bellodi.

Huvudfyndet
Forskargruppen huvudfynd är att stamceller som saknar ett enzym som ansvar för pseudouridin-modifieringen av RNA, kallat PUS7, producerar onormalt stora mängder protein. Denna överproduktion av protein leder till obalanserad tillväxt av stamceller och att deras utmognad till olika typer av blodceller blockeras.

De upptäckte att PUS7-enzymet har förmågan att introducera pseudouridin i tidigare okarakteriserade RNA-molekyler som inte kodar för något protein och som forskarna betecknat miniTOGs (mTOGs). Förekomsten av pseudouridin aktiverar mTOG att dämpa proteinsyntesen i stamcellsmaskineriet. Detta säkerställer rätt mängd proteiner i cellen.

– Vårt arbete visar att denna utsökta kontrollmekanism, som regleras av PUS7 och pseudouridin, är kritisk för att anpassa mängden protein som behövs i mänskliga stamceller för att kunna växa och producera blod, säger Cristian Bellodi.

– Eftersom modifiering med pseudouridin kan påverka olika RNA-molekyler i olika typer av normala och sjuka celler banar våra fynd vägen för framtida forskning som syftar till att ytterligare förstå vilken roll pseudouridin har för utveckling av sjukdom hos människor, avslutar Bellodi.

Publikation
Pseudouridylation of tRNA-derived fragments steers translational control in stem cells
Cell, publicerad online 5 april 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.008

För mer information om studien:
Cristian Bellodi, biträdande universitetslektor, forskargruppschef, avd Molekylär hematologi, Lunds universitet, 046-222 30 54, 070 425 45 15, cristian.bellodi@med.lu.se