Patientspecifik diagnostik för svårbotad bröstcancer

Trippelnegativ bröstcancer är en aggressiv typ av cancer som står för cirka nio procent av alla bröstcancerfall i Sverige. Den är vanligare bland yngre kvinnor, har en hög ärftlighetsfaktor och ger oftare återfall tidigare i sjukdomsförloppet än annan bröstcancer. Med helgenomsekvensering har forskare i detalj kartlagt genetiska förändringar i trippelnegativ bröstcancer. Tekniken med sekvensering kan bidra till att förutsäga prognosen för en patients cancer och erbjuda ledtrådar för att identifiera den mest effektiva behandlingen.

– Studien är den första och största i sitt slag som i detalj kartlagt tumörgenetiska förändringar i trippelnegativ bröstcancer i en klinisk populations-baserad kontext. Utvecklingen av DNA-baserad sekvenseringsteknologi går fort, och idag kan en patients tumörgenom tekniskt analyseras inom 48 timmar. Potentialen för helgenomsekvensering som en framtida teknik för analys av bröstcancer är betydande, med möjlighet att bättre kunna förutse behandlingsrespons och bättre kunna individualisera behandling, säger Johan Staaf forskare vid avdelningen för onkologi och patologi vid Lunds universitet och försteförfattare till studien.

I studien sekvenserades trippelnegativa tumörer från patienter inkluderade i SCAN-B (Sweden Cancerome Analysis Network – Breast) studien som är ett multidisciplinärt forskningssamarbete för att samla in och studera bröstcancerprover. Sedan starten 2010 har mer än 14000 patienter inkluderats vilket representerar en unik resurs tack vare sin storlek och oselekterade natur. Det långsiktiga målet att upptäcka och underlätta införandet av nya biomarkörer för patientspecifik diagnostik och behandling av bröstcancer.

I studien utfördes helgenomsekvensering av 254 tumörer från SCAN-B-patienter med trippelnegativ bröstcancer som diagnosticerats i Region Skåne mellan 2010 och 2015.

Med hjälp av avancerad bioinformatik och maskininlärningsmetoder studerades s.k. mutationssignaturer i patienternas tumörgenom. Mutationssignaturer uppkommer genom förändringar i vårt DNA orsakade av miljömässiga faktorer som t.ex. rökning eller UV-ljus, men även via spontana förändringar som inte repareras eller som lagas felaktigt och ökar under en tumörs utveckling.

Dessa signaturer lämnar olika former av ”ärr” i tumörens DNA som kan identifieras via helgenomssekvensering och forskarna får en komplett bild av cancergenomet. I studien delades tumörerna upp i olika grupper baserat på mönstret av mutationer i tumörgenomet orsakade av skador i DNA reparationsmaskineriet.

Förmågan att reparera DNA är kritiskt för våra celler och defekter i denna process ses i många tumörformer. Den specifika DNA-reparationsdefekten, den så kallade Homolog Reparations defekt (HRD), som är vanlig i trippelnegativ bröstcancer förekommer även i viss form av äggstockscancer och har visats vara kopplad till en bättre respons på vissa kemoterapibehandlingar inklusive s.k. PARP-hämmare som är en relativt ny generation av cancerläkemedel.

Baserat på den genetiska klassificeringen av de 254 tumörerna uppskattades förekomsten av HRD-defekten i trippelnegativ bröstcancer till nära 60 procent. Cirka 70 procent av dessa kunde förklaras av genetiska eller epigenetiska förändringar i ett fåtal specifika gener inklusive BRCA1-genen (medfödda eller i cancercellerna förvärvade mutationer i BRCA1 och BRCA2 svarar för 3-5% av all bröstcancer, men är betydligt vanligare i trippelnegativ bröstcancer). Den bakomliggande orsaken för resterande 30% är fortfarande okänd.

– Patienter med HRD-positiva tumörer hade en bättre prognos efter sedvanlig kemoterapi jämfört med patienter med tumörer utan dessa defekter. Det är möjligt att den goda behandlingseffekten för de HRD-positiva patienterna hade varit ännu större med läkemedel som mer specifikt slår mot HRD, men som idag ännu inte används vid bröstcancer. För gruppen med HRD-negativ bröstcancer identifierades en hög andel andra potentiellt behandlingsbara tumörförändringar, för vilka läkemedel undersöks i internationella kliniska studier, vilket kan möjliggöra alternativa framtida behandlingsstrategier, säger Johan Staaf.

Fotnot: SCAN-B: Sweden Cancerome Analysis Network – Breast

Deltagande sjukhus: Lund, Malmö, Helsingborg, Kristianstad, Halmstad, Växjö, Karlskrona, Jönköping och Uppsala. SCAN-B projektet har gjorts möjligt tack vare engagemang från personal vid deltagande sjukhus, liksom generöst stöd från bl.a. Berta Kamprads och Mats Paulssons stiftelser.