Behandling av BRAF-positivt malignt melanom med kombinationen Tafinlar och Mekinist visar förlängd överlevnad

På årets American Society of Clinical Oncology (ASCO)-kongress i Chicago presenteras totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad hos patienter med inoperabelt eller metastaserande malignt melanom som är positivt för en BRAF-mutation. Analysen bygger på den största patientcohorten och längsta uppföljningstiden som gjorts hittills för denna kombinationsbehandling. Totalöverlevnaden efter fem år var 34 procent (95%, CI, 30%-38%)1. Kombinationsbehandlingen i första linjen med dabrafenib och trametenib visade att 19 procent (95%, CI,15%-22%) av patienterna uppnådde en progressionsfri överlevnad, det vill säga hade inga tecken på sjukdomsprogression.

Resultaten från analysen som presenterades på ASCO publicerades samtidigt i New England Journal of Medicine och bygger på en analys av de två registeringsstudierna COMBI-d och COMBI-v och omfattar totalt 563 patienter 1,2. Den femåriga totalöverlevnaden och den progressionsfria överlevnaden var lika i den sammantagna patientpopulationen 1,2.

  • Dessa resultat efter långtidsuppföljning är oerhört viktiga och visar på ett bra behandlingsalternativ för patienter med BRAF-muterat spritt melanom. Resultaten avseende 3- och 5-års överlevnad talar för en bestående nytta hos omkring en tredjedel av de behandlade patienterna, vilket är i nivå med långtidsresultat från andra tillgängliga terapier, säger Johan Hansson, professor och överläkare, Kliniken för onkologi och patologi, Karolinska universitetssjukhuset.

Bland patienterna uppvisade 19 procent  (n=109) en komplett respons efter behandling med dabrafenib i kombination med trametinib. Den progressionsfria överlevnaden samt en totalöverlevnaden var bland dessa 49 procent respektive 71 procent efter 5 år, jämfört med 19 procent och 34 procent i den totala populationen. Effekten av den efterföljande behandlingen kvarstod hos patienter vars sjukdom försämrades under studiebehandlingen och som därefter fick immun-checkpointhämmare.

Biverkningar rapporterades hos 548 av 559 patienter (98%) och 99 patienter (18%) avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Vanligast var feber (4%), minskad ejektionsfraktion (4%) och förhöjda alaninaminotansferaser (1%). Inga behandlingsrelaterade dödsfall rapporterades bland patienter som behandlades med dabrafenib i kombination med trametinib .

Bakgrund

Om COMBI-d

COMBI-d är en randomiserad och dubbelblind registreringsstudie där en kombination av BRAF-hämmaren dabrafenib och MEK-hämmaren trametenib jämförs med enbart dabrafenib och placebo som första linjens behandling för patienter med inoperabelt eller metastaserande malignt melanom med BRAF-mutation. I studien deltog 422 patienter från 121 studiesajter1.

Om COMBI-v

COMBI-v är en öppen fas III-studie med två grupper där en kombination av dabrafenib och trametenib jämförs med vemorafenib som monoterapi till patienter med BRAF-positivt inoperabelt eller metastaserande melanom. Primärt effektmått i studien var totalöverlevnad1.

Om dabrafenib och trametenib

Kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib är sedan tidigare godkänd i EU, för patienter med inoperabelt eller metastaserande BRAF V600E/K-muterat malignt melanom och avancerad icke-småcellig lungcancer med en BRAF V600-mutation. Hittills är mer än 60 000 patienter världen över behandlade med kombinationsbehandlingen för någon av indikationerna. De båda läkemedlen är så kallade kinashämmare som riktas mot BRAF (dabrafenib) respektive MEK (trametinib) i den signalväg som kallas RAS/RAF/MEK/ERK. De mest vanligt förekommande biverkningar man såg i registreringsstudierna var feber, illamående och trötthet3-5.

Om BRAF V600E/K-muterat melanom

Omkring hälften av alla patienter med malignt melanom har en genmutation i ett protein som styr cancercellen och som kallas BRAF6. Mutationen leder till att cellsignaleringen blir onormal, vilket i sin tur gör att mängden cancerceller växer till och överlever i okontrollerad omfattning. Det innebär att patienter med den BRAF-muterade formen av malignt melanom har en mer aggressiv sjukdom som påverkar prognosen negativt. Genom ett så kallat biomarkörtest kan man avgöra om tumören har en BRAF-mutation7.

Referenser

  1. Paul D. Nathan, et al. Five-year analysis of dabrafenib plus trametinib (D+T) in patients with BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma confirms long-term benefit. Abstract #9507. 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, May 31-June 4, Chicago, IL.
  2. Robert C, et al. Five-Year Outcomes with First-Line Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. The New England Journal of Medicine. 2019.
  3. Long GV , Stroyakovskiy D, Gogas Het al.  Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet (2015).
  4. Grob JJ, Amonkar MM, Karaszewska B et al. Comparison of dabrafenib and trametinib combination therapy with vemurafenib monotherapy on health-related quality of life in patients with unresectable or metastatic cutaneous BRAF Val600-mutation-positive melanoma (COMBI-v): results of a phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1389–98
  5. Planchard D, Smit E, Groen H, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316
  6. Schandendorf D, et al. Melanoma. Nature reviews Disease Primers. 2015.
  7. Wilson MA, Molecular Testing in Melanoma. NCBI. 2012.