BRAF-muterat malignt melanom i stadium III har minskad risk för återfall vid behandling med Tafinlar+Mekinist

Uppföljning av COMBI-AD visar att patienter med BRAF-muterat malignt melanom i stadium III har minskad risk för återfall vid behandling med Tafinlar+Mekinist

En förlängd uppföljning av COMBI-AD studien publicerades nyligen i Journal of Clinical Oncology. Den visar att den uppskattade andelen patienter utan återfall var var 54 procent i gruppen som fick adjuvant behandling med dabrafenib och trametinib, jämfört med 37 procent hos de patienter som fått placebo.

– För dessa patienter med malignt melanom som har en hög risk för återfall är det mycket glädjande att de goda resultaten från den första analysen kvarstår, säger Ulrika Stierner, onkolog vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.

På den nyligen avslutade cancerkongressen European Society of Medical Oncology i München, Tyskland presenterades under måndagen en förlängd uppföljning från studien COMBI-AD, en fas-III multicenter-studie som utvärderar adjuvant behandling med dabrafenib och trametinib hos patienter med BRAF-muterat melanom i stadie tre som fullständigt avlägsnats genom operation. Resultaten visar att kombinationen dabrafenib och trametinib ger över 50 procents återfallsfri överlevnad, RFS, jämfört med placebo. Dessa uppdaterade resultat från COMBI-AD användes också för att ta fram en statistisk modell (cure rate model) för att kunna estimera hur stor andel av patienterna som möjligen inte kommer att återfalla i sjukdom. Andelen som var helt fria från återfall var 54 procent (95 procent CI, 49 procent – 59 procent) i gruppen som fick dabrafenib och trametinib jämfört med 37 procent (95 procent CI, 32 procent – 42 procent) i gruppen som fick placebo(1).

För att identifiera så kallade prediktorer som kan förutsäga klinisk effekt och svar på behandlingen genomfördes en separat analys av biomarkörer. Analysen visade att undergrupper av patienter med ökad risk för återfall kunde definieras baserat på immunspecifika genuttryck så kallade immune GES, (immune gene expression signatures) och tumörmutationsbörda, TMB (tumor mutation burden). En utforskande analys av RFS i behandlingsgruppen jämfört med placebo i undergrupperna TMB och immune GES föreslår att vissa undergrupper kan ha mer nytta av behandlingen, men det prediktiva värdet av TMB och immune GES måste undersökas vidare och valideras i en prospektiv studie(2).

Incidensen av malignt melanom ökar med mer än 5 procent per år(3), vilket innebär att det är den cancerform som ökar mest i Sverige(4). Tack vare förbättrad diagnostik och moderna behandlingar har överlevnadstiden vid malignt melanom förlängts avsevärt jämfört med för 30 år sedan, men när sjukdomen har nått senare stadier försämras prognosen betydligt. Mer än hälften av patienter med melanom i stadie III återfaller i sin sjukdom senare i livet(5). Adjuvant behandling är tilläggsbehandling som ges efter operation och rekommenderas till patienter där risken är hög att melanomet återkommer(6).

En tre respektive fyra årsuppföljning i fas III studien COMBI-AD visar att andelen som var fria från återfall (RFS) var 59 procent([95% CI, 0.55-0.64])respektive 54 procent([95% CI, 0.49-0.59])i gruppen som fick dabrafenib och trametinib jämfört med 40 procent([95% CI, 0.35-0.45])och 38 procent([95% CI, 34%-44%])hos dem som fick placebo, respektive(HR, 0.49 [95% CI, 0.40-0.59]).RFS analyserades också i undergrupper som var definierade från början enligt American Joint Committee on Cancer, 7:e och 8.e upplagan och dessa inkluderade börda av lymfmetastaser samt ulcerationsstatus.

Ingen analys av biverkningar gjordes eftersom alla patienter hade avslutat behandlingen för tiden då den uppdaterade analysen av RFS gjordes(1).

Om COMBI-AD

COMBI-AD är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie som omfattade totalt 870 patienter med BRAF V600E/K-positivt melanom i stadium III som genomgått en operation där tumören avlägsnats i sin helhet. Patienterna behandlades i 12 månader och indelades i grupper baserat på BRAF-mutation (V600E respektive V600K) och stadium (IIIA, -B eller -C). Studien genomfördes på 169 kliniska prövningssites i 26 olika länder, i Sverige deltog Stockholm, Uppsala, Göteborg och Lund med totalt 27 patienter. Primär endpoint i studien visar att patienter som får adjuvant behandling med dabrafenib och trametinib efter operation löper 53 procents minskad risk för att drabbas av återfall under de närmaste tre åren jämfört med patienter som fått placebo.

I patientgruppen som fick kombinationsbehandling fick 97 procent en biverkan; 41 procent hade biverkningar av grad 3/4 och 26 procent hade biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts (88 procent, 14 procent, respektive 3 procent jämfört med placebo)(7).

Om dabrafenib och trametinib

Kombinationsbehandling med dabrafenib och trametinib är sedan tidigare godkänd i EU, för patienter med inoperabelt eller metastaserande BRAF V600E/K-muterat melanom och avancerad icke-småcellig lungcancer med en BRAF V600-mutation. Hittills är mer än 60 000 patienter världen över behandlade med kombinationsbehandlingen för någon av indikationerna.
De båda läkemedlen är så kallade kinashämmare som riktas mot BRAF (dabrafenib) respektive MEK (trametinib) i den signalväg som kallas RAS/RAF/MEK/ERK.

Om BRAF V600E/K-muterat melanom

Omkring hälften av alla patienter med malignt melanom har en genmutation i ett protein som styr cancercellen och som kallas BRAF(8). Mutationen leder till att cellsignaleringen blir onormal, vilket i sin tur gör att mängden cancerceller växer till och överlever i okontrollerad omfattning. Det innebär att patienter med den BRAF-muterade formen av malignt melanom har en mer aggressiv sjukdom som påverkar prognosen negativt.
Genom ett så kallat biomarkörtest kan man avgöra om tumören har en BRAF-mutation(9).

Referenser

1. Hauschild A, et al. Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2018.

2. G. Long, et al. COMBI-AD RFS Update and Biomarker Analysis. Abstract LBA43. 2018 European Society of Medical Oncology (ESMO), October 19-23, 2018, Munich, Germany.

3. Malignt melanom, Internetmedicin. https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=3184 Besökt 20181022

4. Malignt melanom, 1177 https://www.1177.se/Stockholm/Tema/Cancer/Cancerformer-och-fakta/Cancerformer/Hudcancer-malignt-melanom/Besökt 20181022

5. Piotr Rutkowski and Iwona Lugowska; Follow-up in melanoma patient. Memo – Magazine of European Medical Oncology (2014); https://rd.springer.com/article/10.1007/s12254-014-0151-y

6. Melanoma Research Alliance. Adjuvant Therapy. Available at http://www.curemelanoma.org/about-melanoma/melanoma-treatment/adjuvant-therapy/. Besökt 20181010.

7. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/K-Mutant Melanoma. New England Journal of Medicine. 2017.

8. Schandendorf D, et al. Melanoma. Nature reviews Disease Primers. 2015.

9. Wilson MA, Molecular Testing in Melanoma. NCBI. 2012.