Alpelisib (BYL719) plus fulvestrant ger signifikant längre PFS vid bröstcancer

Alpelisib (BYL719) plus fulvestrant ger signifikant längre progressionsfri överlevnad hos patienter med PIK3CA-muterad HR-positiv/HER2-negativ avancerad bröstcancer

Det visar resultat från fas III-studien SOLAR-1 som presenterades i dagarna vid den internationella cancerkongressen European Society for Medical Oncology, ESMO, i München 19-23 oktober.

Hos omkring 40 procent av alla patienter med avancerad hormonreceptorpositiv bröstcancer har tumören en mutation i PIK3CA-genen, vilket innebär en försämrad prognos. I dagsläget finns inga behandlingsalternativ riktade direkt mot mutationer i PIK3CA-genen(1).

– Trots att det hänt mycket på behandlingsfronten för avancerad hormonreceptorpositiv bröstcancer kvarstår ett stort medicinskt behov och tillskottet av nya behandlingsalternativ är mycket viktiga, säger Cecilia Nilsson, onkolog vid Västmanlands sjukhus i Västerås och huvudprövare för studien i Sverige.

Data från SOLAR-1 visar att patienter med avancerad HR-positiv/HER2-negativ bröstcancer med PIK3CA mutation som behandlas med alpelisib i kombination med fulvestrant har en nästan dubbelt så lång progressionsfri överlevnad (PFS) på 11 månader i median (95% CI: 7,5–14,5 månader) jämfört med 5,7 månader (95% CI: 3,7–7,4 månader) för patienter som enbart fått fulvestrant. Kombinationsbehandlingen minskade också risken för sjukdomsprogression och död med cirka 35 procent jämfört med enbart fulvestrant (HR=0.65; 95% CI: 0.50-0.85; p < 0.001). Förbättringen av den progressionsfria överlevnaden var konsekvent i alla subgrupper med PIK3CA-mutation, oberoende av om patienterna tidigare fått behandling med enbart en aromatashämmare plus placebo eller aromatashämmare i kombination med en CDK4/6-hämmare. Den signifikanta förbättringen i progressionsfri överlevnad observerades inte bland patienter som hade tumörer utan PIK3CA-mutation(2).

Om hämning av PI3K vid avancerad bröstcancer

Studier har visat att PI3K-signalering är viktig för flera cellprocesser vid utvecklandet av cancer, bland annat cellmetabolism, tillväxt, överlevnad och motilitet(3). Dessutom är aktivering av PI3K-vägen i bröstcancer förenad med resistens mot endokrin terapi, sjukdomsprogression och försämrad prognos(4,5).

Proteiner i PI3K-signalvägen består av fyra mindre delar, så kallade isoformer(6). Cirka 40 procent av alla patienter med avancerad hormonreceptorpositiv bröstcancer har genetiska mutationer som aktiverar alfa-isoformen, PIK3CA(2), medan mutationer i de tre andra isoformerna vanligtvis inte är associerade med avancerad bröstcancer(6). För närvarande finns det inga godkända PI3K-hämmare för behandling av bröstcancer.

Om SOLAR-1

SOLAR-1 är en global, randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad Fas III studie där man studerar alpelisib i kombination med fulvestrant på postmenopausala kvinnor med PIK3CA-muterad HR-positiv/HER2-negativ lokalt avancerad eller spridd bröstcancer som progredierat vid eller efter behandling med enbart aromatashämmare eller aromatashämmare i kombination med CDK4/6-inhibitor(2). Studien omfattar totalt 572 patienter.

I SOLAR-1 delades patienterna upp baserat på bedömning av tumörvävnad till antingen en PIK3CA muterad kohort elleren PI3KCA icke-muterad kohort. Inom respektive grupp randomiserades patienterna 1:1 för att antingen få oral behandling med alpelisib och fulvestrant eller placebo och fulvestrant. Stratifieringen gjordes på basis av förekomsten av metastaser och tidigare behandling med CDK4/6-hämmare(2).

Det primära effektmåttet för SOLAR-1 är progressionsfri överlevnad bedömt av den lokala prövaren med hjälp av RECIST 1.1 för patienter med PIK3CA-mutation. Sekundära effektmått inkluderar bland annat överlevnad, tumörsvarsfrekvens, klinisk nytta, hälsorelaterad livskvalitet, effekt i gruppen utan PIK3CA-mutation, säkerhet och tolerabilitet(2).

De flesta biverkningar förknippade med alpelisib var milda till måttliga, och i regel hanterbara med hjälp av dosreduktion och medicinsk behandling. Andelen patienter som avbröt studien till följd av biverkningar var fem procent för kombinationen alpelisib + fulvestrant jämfört med en procent för enbart fulvestrant. De vanligaste biverkningarna (≥30%) var hyperglykemi (64% i gruppen som fått alpelisib + fulvestrant jämfört med 10%, i gruppen som fått enbart fulvestrant), diarré (58% mot 16%), illamående (45% mot 22%), minskad aptit (36% mot 11%) och hudutslag (36% mot 6%). Av dessa var hyperglykemi (37% mot < 1%), hudutslag (10% mot < 1%), och diarré (7% mot < 1%) de vanligaste biverkningarna av grad 3/4 (≥5% i någon av grupperna)(2).

SOLAR-1 pågår fortfarande för att utvärdera studiens sekundära effektmått, däribland total överlevnad. Vidare analys av SOLAR-1 kommer att presenteras i samband med framtida medicinska kongresser.

Om alpelisib (BYL719)

Prövningssubstansen alpelisib är en oral alfaspecifik PI3K-hämmare. I tidigare studier på bröstcancercellinjer som hyser PIK3CA-mutationer har alpelisib visat sig ha potentialen att inhibera PI3K-signaleringsvägen och ha antiproliferativa effekter.

Om Novartis och avancerad bröstcancer

I mer än 30 år har Novartis legat i frontlinjen för klinisk forskning inom spridd bröstcancer och drivit utvecklingen framåt. Med en av industrins bredaste pipelines och ett flertal läkemedelskandidater mot bröstcancer under utveckling, är Novartis branschledande i upptäckten av nya behandlingar mot spridd HR-positiv /HER2-negativ bröstcancer.

Referenser

1. Sabine V, Crozier C, Brookes C, et al. Mutational analysis of PI3K/AKT signaling pathway in tamoxifen exemestane adjuvant multinational pathology study. Journal of Clinical Oncology. 2014;32:2951-2958.

2. Andre F, Ciruelos EM, Rubovszky G et al. Alpelisib + fulvestrant for HR+, HER2- advanced breast cancer: Results of the Phase III SOLAR-1 trial. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress (Abstract LBA3_PR) on October 20, 2018.

3. Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA. The PI3K pathway as a drug target in human cancer. J Clin Oncol. 2010;28(6):1075-1083.

4. Miller TW, Rexer BN, Garrett JT, Arteaga CL.Mutations in the Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway: Role in Tumor Progression and Therapeutic Implications in Breast Cancer. Breast Cancer Res. 2011.

5. Saal LH, Johansson P, Holm K. Poor prognosis in carcinoma is associated with a gene expression signature of aberrant PTEN tumor suppressor pathway activity. PNAS. 2007;104(18):7564-7569.

6. Thorpe LM, Yuzugullu H, Zhao JJ. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation, and therapeutic targeting. Nature Reviews Cancer. 2015;15(1):7-24.

7. Fritsch C, Huang A, Chatenay-Rivauday A et al. Characterization of the novel and specific PI3K alpha inhibitor NVP BYL719 and development of patient stratification strategy for clinical trials. Molecular Cancer Therapeutics.2014; 13(5):1117-1129.