Signalvägar samverkar i utveckling av njurcancer

TGF-beta-signalering och hypoxi-inducerbara faktorer spelar en avgörande roll i utvecklingen av njurcancer. Att undersöka de signalvägarna i detalj ger nya möjliga mål för läkemedel som kan stoppa tillväxt av tumörer. Det visar Pramod Mallikarjuna i sin avhandling i patologi som han försvarar 18 december.

– Observationerna från dessa studier kommer att bidra till att ytterligare förstå dessa viktiga signal- vägar i cancer, och för att identifiera nya biomarkörer och måltavlor för behandling, säger Pramod Mallikarjuna, doktorand vid Institutionen för medicinsk biovetenskap.

Njurcellscarcinom, RCC, är cancer som uppstår i njurarna och uppvisar en hög dödlighet hos de patienter som drabbas. I sin avhandling har Pramod Mallikarjuna och forskargruppen han ingår i studerat kliniska prover från patienter med RCC. Man har också använt lämpliga humana cellinjer för att bekräfta resultat från studier som rör RCC-prover. Det observerades att TGFβ-signalering är förknippad med klinikopatologiska prognostiska parametrar som högre grad, avancerat stadium, större tumörer och dålig överlevnad för patienten. Man såg också att icke-kanonisk TGFβ-signalering, genom den frigjorda intracellulära domänen av TGFβ-receptorn I, TβRI-ICD, har avgörande och viktiga roller i tumörprogression.

VHL är en välkänd tumörsuppressorgen vars primära mål är de hypoxiinducerande transkriptions-faktorerna; HIF:er. Man kunde visa att VHL har en dämpande effekt på TGF-β signalering och ubikvitinerar TβRI på ett Lys48-beroende sätt, vilket märker TβRI för proteasomal nedbrytning. TGF-β vägen och hypoxi-vägen interagerar med varandra genom interaktioner mellan HIF-1/2α och TβRI, vilket leder till en synergistisk effekt på tumörprogression hos RCC.

HIF-3α som finns i flera isoformer har hittills studeras mindre jämfört med HIF-lα eller HIF-2α. HIF-3α visade sig vara förknippat med avancerade tumörer med metastaserade förmåga i klarcellig RCC, ccRCC, och korrelerade också med större tumörer i papillär njurcellscancer, pRCC. Dessutom observerade man att HIF-3α interagerar med tumörnekrosfaktor-receptor-associerad faktor 6, TRAF6, en avgörande komponent för icke-kanonisk TGF-β signalering.

Pramod Mallikarjuna har tidigare en kandidatexamen i teknik från Bengaluru, Indien, och en magister i molekylärbiologi vid Umeå universitet.

Text: Ola Nilsson

Om disputationen
Pramod Mallikarjuna, Institutionen för medicinsk biovetenskap, försvarar onsdag 18 december kl. 13 sin avhandling Betydelsen av transforming tillväxt faktor-β signalering och hypoxi-inducerade faktorer i njurcancer. Fakultetesopponent Anders Bjartell, Lunds universitet. Huvudhandledare Maréne Landström.