101 läkemedelskandidater mot levercancer banar väg för skräddarsydda läkemedel

Hjärtmedicinen perhexiline är en av 101 ämnen som förutsägs förhindra cancertillväxt hos de flesta patienter som lider av vår vanligaste levercancer, HCC . Det är ett resultat av ett nytt simuleringsbaserat angreppsätt där den personliga uppsättningen proteiner hos sex HCC-patienter användes.
– Det här är första gången som personliga sjukdomsmodeller har använts för att hitta och utvärdera nya potentiella läkemedel, säger professor Jens Nielsen vid Chalmers.

Vår vanligaste levercancer, hepatocellulär cancer, HCC, orsakar mer än en halv miljon dödsfall i världen varje år. Om cancern inte kan opereras bort är sjukdomen oftast dödlig inom 3-6 månader. Endast 30 procent av patienterna svarar på det bästa existerande läkemedlet, sorenafib. Ny forskning identifierar nu 101 läkemedelskandidater som förutsägs förhindra cancertillväxt hos samtliga sex studerade patienter, vilket väcker hopp om att kunna utveckla ett läkemedel som hjälper alla HCC-patienter.

Cancerceller ändrar sin ämnesomsättning för att kunna föröka sig. Att förstå mekanismerna, vilka metaboliska enzymer som är inblandade, när och hur, har varit ett viktigt fokus i jakten på nya läkemedelskandidater. Det är dock en utmanande uppgift, eftersom HCC involverar ett stort antal samspel mellan olika biologiska mekanismer, som dessutom skiljer sig från individ till individ.

Att hitta kandidaterna
Genomsnittlig modeller ger inte tillräckligt bra svar. För att ta de individuella variationerna i beaktande genererade forskarna personliga proteomikdata för HCC-patienter genom att använda de antikroppar som produceras i projektet Human Protein Atlas (läs mer nedan). Forskarna skapade sedan enskilda datormodeller för sex HCC-patienter baserat på deras fullständiga, personliga uppsättning av proteiner i kombination med en generisk karta över människans ämnesomsättning, som hade producerats i ett tidigare projekt.

– Jag är exalterad över hur framgångsrikt vi har lyckats att överföra våra modelleringsmetoder för jäst till att studera cancermetabolism, säger dr Rasmus Ågren, en av försteförfattarna till den vetenskapliga artikeln.

De sex personliga sjukdomsmodellerna användes sen för att hitta nya potentiella läkemedel mot cancer. En av de vanligaste typerna av cytostatika är så kallade antimetaboliter. Antimetaboliter förhindrar utnyttjandet av en eller flera metaboliter (de små molekyler som verkar och uppstår, och vars samspel tillsammans utgör en fullständig ämnesomsättning) genom att stoppa de katalyserande enzymerna. Genom att simulera effekten av alla möjliga antimetaboliter – mer än 3000 föreningar – genererade datorn potentiella anticancerläkemedel som kan vara effektiva i att hämma tumörtillväxt.

Dessutom simulerade forskarna effekten av dessa antimetaboliter på 83 friska celltyper i kroppen för att bedöma deras giftighet. Detta ledde till identifieringen av 101 antimetaboliter som förutsägs förhindra cancertillväxt i samtliga sex undersökta HCC patienter, medan 46 antimetaboliter hämmade tumörtillväxten hos endast en eller vissa av patienterna. Alla 147 förutsägs vara inte alltför giftiga för friska celler.

Kliniska tester
Angreppssättet leder till generella förutsägelser om gör tillräckligt många simuleringarna med individuella modeller för fler patienter.

– Med denna metod kan vi hitta och utvärdera nya potentiella läkemedel, vissa som skulle kunna användas för generell behandling av HCC, och andra specifikt för enskilda HCC-patienter. Vi kan också förutsäga falskt positiva läkemedelskandidater, som inte skulle vara effektiva i alla patienter. Detta skulle leda till mer riktad och effektiv cancerbehandling, säger Adil Mardinoglu vid Chalmers, även han försteförfattare.

En av antimetaboliterna testades på en cellkultur av en levercancer-cellinje. Det testade ämnet, perhexiline, hade en påverkan på cancercellernas livsduglighet jämförbar med sorafenib, vilket visar på datormodellernas förutsägande kraft. Perhexiline är ett läkemedel godkänt för hjärtsjukdom, och möjligheten att använda det mot HCC är naturligtvis intressant. Som en fortsättning på denna studie kommer perhexiline testas på andra cancercellinjer, eftersom forskarna tror att det kan hämma tillväxten även i andra typer av cancer. De inledande försöken ser mycket lovande ut.

Forskningen har finansierats med bidrag från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

KONTAKT
Jens Nielsen, 0702-43 66 18, nielsenj@chalmers.se; Adil Mardinoglu, 031-772 3847, adilm@chalmers.se; Martin Markström, 031-772 3831, martin.markstrom@chalmers.se